Image-guided sampling reveals increased stroma and lower glandular complexity in mammographically dense breast tissue

Mammographic density (MD) adjusted for age and body mass index (BMI) is a strong heritable breast cancer risk factor; however, its biological basis remains elusive. Previous studies assessed MD-associated histology using random sampling approaches, despite evidence that high and low MD areas exist within a breast and are negatively correlated with respect to one another. We have used an image-guided approach to sample high and low MD tissues from within individual breasts to examine the relationship between histology and degree of MD. Image-guided sampling was performed using two different methodologies on mastectomy tissues (n = 12): (1) sampling of high and low MD regions within a slice guided by bright (high MD) and dark (low MD) areas in a slice X-ray film; (2) sampling of high and low MD regions within a whole breast using a stereotactically guided vacuum-assisted core biopsy technique. Pairwise analysis accounting for potential confounders (i.e. age, BMI, menopausal status, etc.) provides appropriate power for analysis despite the small sample size. High MD tissues had higher stromal (P = 0.002) and lower fat (P = 0.002) compositions, but no evidence of difference in glandular areas (P = 0.084) compared to low MD tissues from the same breast. High MD regions had higher relative gland counts (P = 0.023), and a preponderance of Type I lobules in high MD compared to low MD regions was observed in 58% of subjects (n = 7), but did not achieve significance. These findings clarify the histologic nature of high MD tissue and support hypotheses regarding the biophysical impact of dense connective tissue on mammary malignancy. They also provide important terms of reference for ongoing analyses of the underlying genetics of MD.

Recomendación del Comité de Bioética del INCUCAI en el caso de las gemelas con fibrosis quística

Resumen: El siguiente texto es la transcripción literal de la recomendación del Comité de Bioética del INCUCAI, [1] elaborada a partir de la demanda del Directorio de la institución en reunión extraordinaria para analizar el requerimiento de excepción para el trasplante pulmonar con donante vivo relacionado en favor de las pacientes hermanas mellizas, M. del V. y M. O., que padecen fibrosis quística, inscriptas en lista de espera para trasplante pulmonar cadavérico. La misma fue expedida en la ciudad de Buenos Aires, el día 1 de septiembre de 2010 y firmada por las coordinadoras del Comité Lic. Roxana Fontana y Mgt. Prof. Beatriz Firmenich y por sus miembros permanentes Dra. Mirta Fernández y Dra. M. E. Barone.

Rescue of glandular dysmorphogenesis in PTEN-deficient colorectal cancer epithelium by PPARγ-targeted therapy

Disruption of glandular architecture associates with poor clinical outcome in high-grade colorectal cancer (CRC). Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten (PTEN) regulates morphogenic growth of benign MDCK (Madin Darby Canine Kidney) cells through effects on the Rho-like GTPase cdc42 (cell division cycle 42). This study investigates PTEN-dependent morphogenesis in a CRC model. Stable short hairpin RNA knockdown of PTEN in Caco-2 cells influenced expression or localization of cdc42 guanine nucleotide exchange factors and inhibited cdc42 activation. Parental Caco-2 cells formed regular hollow gland-like structures (glands) with a single central lumen, in three-dimensional (3D) cultures. Conversely, PTEN-deficient Caco-2 ShPTEN cells formed irregular glands with multiple abnormal lumens as well as intra- and/or intercellular vacuoles evocative of the high-grade CRC phenotype. Effects of targeted treatment were investigated. Phosphatidinylinositol 3-kinase (PI3K) modulating treatment did not affect gland morphogenesis but did influence gland number, gland size and/or cell size within glands. As PTEN may be regulated by the nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-? (PPAR?), cultures were treated with the PPAR? ligand rosiglitazone. This treatment enhanced PTEN expression, cdc42 activation and rescued dysmorphogenesis by restoring single lumen formation in Caco-2 ShPTEN glands. Rosiglitazone effects on cdc42 activation and Caco-2 ShPTEN gland development were attenuated by cotreatment with GW9662, a PPAR? antagonist. Taken together, these studies show PTEN-cdc42 regulation of lumen formation in a 3D model of human CRC glandular morphogenesis. Treatment by the PPAR? ligand rosiglitazone, but not PI3K modulators, rescued colorectal glandular dysmorphogenesis of PTEN deficiency.

PTEN Phosphatase-Independent Maintenance of Glandular Morphology in a Predictive Colorectal Cancer Model System

Organotypic models may provide mechanistic insight into colorectal cancer (CRC) morphology. Three-dimensional (3D) colorectal gland formation is regulated by phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10 (PTEN) coupling of cell division cycle 42 (cdc42) to atypical protein kinase C (aPKC). This study investigated PTEN phosphatase-dependent and phosphatase-independent morphogenic functions in 3D models and assessed translational relevance in human studies. Isogenic PTEN-expressing or PTEN-deficient 3D colorectal cultures were used. In translational studies, apical aPKC activity readout was assessed against apical membrane (AM) orientation and gland morphology in 3D models and human CRC. We found that catalytically active or inactive PTEN constructs containing an intact C2 domain enhanced cdc42 activity, whereas mutants of the C2 domain calcium binding region 3 membrane-binding loop (M-CBR3) were ineffective. The isolated PTEN C2 domain (C2) accumulated in membrane fractions, but C2 M-CBR3 remained in cytosol. Transfection of C2 but not C2 M-CBR3 rescued defective AM orientation and 3D morphogenesis of PTEN-deficient Caco-2 cultures. The signal intensity of apical phospho-aPKC correlated with that of Na/H exchanger regulatory factor-1 (NHERF-1) in the 3D model. Apical NHERF-1 intensity thus provided readout of apical aPKC activity and associated with glandular morphology in the model system and human colon. Low apical NHERF-1 intensity in CRC associated with disruption of glandular architecture, high cancer grade, and metastatic dissemination. We conclude that the membrane-binding function of the catalytically inert PTEN C2 domain influences cdc42/aPKC-dependent AM dynamics and gland formation in a highly relevant 3D CRC morphogenesis model system.

Monitorização da fibrose quística na pediatria: estado basal e impacto da agudização respiratória

Introdução: O envolvimento respiratório é a principal causa de morbilidade e mortalidade na Fibrose Quística (FQ). Dados pediátricos sobre atividade física (AF), saturação periférica da oxi-hemoglobina (SpO2) e pico do fluxo da tosse (PFT) são escassos e não padronizados. Objetivos: Avaliar a função pulmonar (FP), AF, SpO2 e PFT, em crianças e adolescentes com FQ, no estado basal e em agudização (AR) e, na fase estável, avaliar a correlação entre as variáveis. Métodos: Realizou-se um estudo observacional prospetivo, com análise de espirometria, podometria, oximetria noturna e PFT, em condições basais. Na AR reavaliaram-se os mesmos parâmetros às 24-48 horas, 7, 15 e 30 dias, excetuando a AF aos 7 dias. Resultados: Avaliaram-se 8 doentes dos quais dois apresentaram um comprometimento ligeiro da FP e um moderado. A SpO2 foi de 96,2% [95,6; 96,6] e o número médio de passos/dia (NMP) foi de 6369 [4431; 10588]. Todos apresentaram valores do PFT inferiores ao percentil 5 para o género e idade (265 L/min [210; 290]). Apesar de não estatisticamente significativa, a correlação foi moderada entre FEV1 e SpO2 nocturna (rs =0,61; p=0,11); entre PFT e idade (rs=0,69; p=0,06); e entre PFT e capacidade vital forçada (CVF) (rs=0,54; p=0,17). Não se verificou correlação entre FEV1 e idade, NMP e PFT; e entre NMP e idade. No único caso de AR, à exceção da frequência respiratória, verificou-se a diminuição das variáveis às 24-48h; após 1 mês, a maioria das variáveis aproximou-se ou igualou os valores basais. Conclusão: Os resultados sugerem uma tendência para melhores valores de FEV1 corresponderem a melhores SpO2 noturnas e que, quanto maior a idade e a CVF, maior é o PFT. Não foi possível avaliar o impacto da AR por ter ocorrido apenas um caso.

Detección e identificación molecular de genomovares del complejo burkholderia cepacia en pacientes con fibrosis quística del noreste de México

Tesis (Maestría en Ciencias con Especialidad en Biología Molecular e Ingeniería Genética) UANL

Análisis de polimorfismos del receptor Beta 2 adrenérgico en pacientes colombianos afectados por fibrosis quística

El gen ADRB2 y sus polimorfismos se han asociado al cuadro clínico de los pacientes con Fibrosis Quística. En nuestra población existe asociación de los haplotipos G16E27I164 y R16Q27I164 y la enfermedad, así como la presencia de Pólipos y genotipo E27E y el haplotipo R16E27T164.

Fibrosis quística afectaría a uno de cada cinco mil recién nacidos

La FQ es la enfermedad genética más común en población caucásica, que produce la secreción de mucosidades espesas en las vías aéreas, páncreas e intestinos. En este estudio se evaluó la situación de la enfermedad en Colombia, buscando en cuántas personas sanas de la población se encontraba el daño que más comúnmente causa la FQ. De esta manera podríamos inferir cuántos niños colombianos van a nacer con esta enfermedad. Para lograr este propósito, se analizó la sangre de más de 2.600 colombianos a quienes se les extrajo su ADN para los estudios moleculares correspondientes. Se tuvo en cuenta el origen étnico de la persona, pues la población caucásica es la que más sufre de esta enfermedad. Se clasificaron además los resultados por regiones para así determinar en cuál se presentan la mayoría de casos, con el fin de orientar las políticas de salud pública. Se debe contemplar el tamizaje neonatal, pues es un método que ayuda a identificar la enfermedad en una forma temprana, con la posibilidad de mejorar la calidad de vida y la expectativa de vida de los afectados.

Tamizaje neonatal para fibrosis quística en una muestra de la ciudad de Bogotá

La Fibrosis Quística es la enfermedad autosómica recesiva mas frecuente en caucásicos. En Colombia no se conoce la incidencia de la enfermedad, pero investigaciones del grupo de la Universidad del Rosario indican que podría ser relativamente alta. Objetivo: Determinar la incidencia de afectados por Fibrosis Quística en una muestra de recién nacidos de la ciudad de Bogotá. Metodología: Se analizan 8.297 muestras de sangre de cordón umbilical y se comparan tres protocolos de tamizaje neonatal: TIR/TIR, TIR/DNA y TIR/DNA/TIR. Resultados: El presente trabajo muestra una incidencia de 1 en 8.297 afectados en la muestra analizada. Conclusiones: Dada la relativamente alta incidencia demostrada en Bogotá, se justifica la implementación de Tamizaje Neonatal para Fibrosis Quística en Colombia.

Resultado postnatal de fetos con malformación adenomatoide quística pulmonar en la unidad maternofetal Clínica Colombia

Introducción La Malformación Adenomatoide Quística Pulmonar es una patología que se desarrolla durante estadíos tempranos de desarrollo embriológico y su pronóstico depende del tamaño de la lesión pulmonar. Existen muy pocos estudios que caractericen esta patología, ninguno en nuestro país. Metodología Se realizó una serie de casos para describir el resultado postnatal de los casos registrados en la Clínica Colombia entre 2005 hasta 2013. Resultados: Se incluyeron un total de 20 casos. La malformación más frecuente fue MAQ III con 45% de los casos, de localización izquierda (75%), el 65% nacieron después de la semana 35 y con un peso mayor de 2500 g. Tan solo 30 % desarrollaron hidrops asociado. Hubo una mortalidad de 35% (7 casos). Discusion La MAQ es un patología infrecuente que genera una alta morbimortalidad en la vida perinatal. Se requieren estudios con muestras más amplias para determinar los factores pronósticos para la ocurrencia de los desenlaces adversos como la necesidad de cirugía de urgencia, deterioro respiratorio o mortalidad.

Diabetes relacionada a la fibrosis quística (DRFQ)

Importancia: el paciente con fibrosis quística después de las complicaciones gastrointestinales y pulmonares debe enfrentar otras comorbilidades como la diabetes relacionada a su condición . Dado el aumento en la esperanza de vida y el hecho de que virtualmente todas los pacientes con esta enfermedad pueden desarrollar alteración en el metabolismo de los carbohidratos, se requiere una sensibilización frente al tema que posibilite una detección temprana de esta entidad y un tratamiento óptimo que evite las complicaciones microvasculares e impacte entre otros el crecimiento pondo-estatural en pacientes en desarrollo y la función pulmonar. Objetivo : realizar una revisión actualizada de la literatura sobre la diabetes relacionada a la fibrosis quística, destacando las indicaciones de tamización y tratamiento. Conclusión : la FQ dentro de su abordaje requiere la detección temprana de la alteración del metabolismo de los carbohidratos con una prueba de tolerancia a la glucosa , el daño del islote pancreático , la disfunción inmune, la resistencia a la insulina, el estrés oxidativo entre otros elementos fisiopatológicos conllevan a un estado de depleción de insulina que producirán un efecto negativo microvascular así como a una reducción marcada de la función pulmonar, mayores tasa de infección e incremento de la mortalidad. La piedra angular del tratamiento en pacientes con o sin hiperglicemia es la insulina que mejora tanto el estado nutricional como la función pulmonar ; nuevos antidiabéticos orales con efecto incretinas y fármacos modificadores de la enfermedad se vislumbran como alternativas al corto plazo